Un agent biologique, en général un inhibiteur du TNF, peut être associé au méthotrexate en l' absence de réponse aux DMARD classiques et en présence de facteurs de pronostic défavorables (p. ex. un taux élevé d’anticorps tel que le facteur rhumatoïde ou les anticorps anti-CCP, un score élevé d’activité de la maladie, des paramètres inflammatoires élevés, l’apparition rapide d’érosions articulaires). Il ressort toutefois d' un article paru récemment dans le British Medical Journal que la plus-value des agents biologiques semble limitée en valeur absolue.
Een biologisch middel, meestal een TNF-remmer, kan aan methotrexaat toegevoegd worden als er geen respons optreedt op de klassieke DMARD’s en als er factoren zijn die wijzen op een ongunstige prognose (bv. hoog gehalte aan antilichamen zoals de reumatoïde factor of anti-CCP-antilichamen, hoge activiteitsscore van de ziekte, hoge inflammatoire parameters, vlug optreden van gewrichtserosies).Volgens een artikel dat recent verscheen in de British Medical Journal, lijkt de meerwaarde van de biologische middelen echter beperkt in absolute waarden.