Cette résistance est due à une diminution du transport actif, à une diminution de l'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, à une augmentation du taux de dihydrofolate réductase par amplification génique, ou à une diminution de la polyglutamination du méthotrexate.
Deze resistentie wordt veroorzaakt door een verminderd actief transport, een verlaagde affiniteit van dihydrofolaatreductase voor methotrexaat, een verhoogde concentratie van dihydrofolaatreductase door genamplificatie, of door een verminderde polyglutaminering van methotrexaat.