Met name alle wijzigingen met betrekking tot de ingevoerde soorten weefsel en cellen, met betrekking tot de werkzaamheden die in derde landen worden verricht voor zover deze van invloed kunnen zijn op de kwaliteit en veiligheid van de ingevoerde weefsels en cellen, of met betrekking tot de leveranciers uit derde landen, worden als ingrijpende wijzigingen beschouwd.
Als wesentliche Änderungen gelten insbesondere Änderungen hinsichtlich der Art der eingeführten Gewebe und Zellen, der in Drittländern ausgeübten Tätigkeiten, die sich auf Qualität und Sicherheit der eingeführten Gewebe und Zellen auswirken können, oder der eingesetzten Drittlandlieferanten.